1.THÀNH PHẦN

Mỗi viên nén bao phim chứa:

•  Thành phần dược chất:  Spiramycin 750.000 IU – Metronidazol 125mg
•  Thành phần tá dược: tinh bột ngô, cellulose vi tinh thể, povidon k30, talc, magnesi stearat, natri starch glycolat, titan dioxyd, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylen glycol 6000, ponceau 4R.

2.DẠNG BÀO CHẾ: Viên nén bao phim (viên nén tròn, bao phim màu hồng, hơi lồi 2 mặt, thành và cạnh viên lành lặn)

3.CHỈ ĐỊNH:  Viên nén bao phim Audogyl được chỉ định ở người lớn và trẻ em trong điều trị các bệnh nhiễm trùng răng hàm mặt như áp xe răng, sau khi đánh giá tỷ lệ lợi ích – nguy cơ của việc điều trị kết hợp spiramycin và metronidazol và khi không thể điều trị bằng kháng sinh khác

4.LIỀU DÙNG, CÁCH DÙNG:

Liều dùng:

•  Người lớn: 4-6 viên mỗi ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần (tương đương 10 đến 150 mg).
•  Trường hợp nặng: 8 viên mỗi ngày. * Từ 10 đến 15 tuổi: 2.25 MIU spiramycin/ngày.

Cách dùng:

•  Dùng đường uống.
•  Uống thuốc cùng với bữa ăn và nhiều nước.

5.CHỐNG CHỈ ĐỊNH:

•  Quá mẫn với spiramycin, các dẫn xuất macrolid hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
•  Trẻ em dưới 6 tuổi (do thuốc ở dạng viên nén)

6.CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC:

•  Đơn trị liệu kháng sinh được cho là phù hợp để điều trị hầu hết các bệnh nhiễm trùng răng hàm mặt, cần cân nhắc sự kết hợp của spiramycin và metronidazol dựa trên khả năng sử dụng từng loại kháng sinh riêng biệt.
•  Hiện tượng quá mẫn cảm: Một số phản ứng dị ứng gồm cả phát ban và co thắt phế quản đã được báo cáo, đặc biệt ở những trường hợp hen suyễn và mề đay. Trong trường hợp này, nên ngừng metronidazol và bắt đầu điều trị thay thế.
•  Các trường hợp phản ứng da nghiêm trọng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell và hội chứng mụn mủ ngoại ban cấp tính (AGEP) đã được báo cáo với spiramycin-metronidazol. Bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng và nên theo dõi da chặt chẽ.
•  Thiếu men G6PD: Ở những đối tượng bị thiếu men G6PD, các trường hợp tan máu cấp tính đã được báo cáo khi dùng spiramycin bằng đường uống. Do đó, khuyến khích đơn thuốc phải được loại trừ nếu có thể và việc dùng thuốc phải được cân nhắc đối với từng bệnh nhân.
•  Trong trường hợp không có lựa chọn thay thế, quyết định phải được cân nhắc đối với từng bệnh nhân dựa trên sự cân bằng giữa nguy cơ tiềm ẩn và lợi ích lâm sàng mong đợi. Nếu việc kê đơn thuốc này là cần thiết, xuất hiện của chúng phải được theo dõi chặt chẽ.

7.TƯƠNG TÁC THUỐC:

Các phối hợp không nên dùng:

•  Disulfiram: Xuất hiện các đợt nổi loạn hoặc trạng thái nhầm lẫn.
•  Rượu: Hiệu ứng antabuse (nóng bừng, đỏ mặt, nôn mửa, tim nhanh). Tránh đồ uống có cồn và thuốc có chứa cồn.
•  Busulfan: Tăng gấp đôi nồng độ busulfan với liều cao metronidazol.
•  Lithium: Nồng độ lithium trong huyết tương có thể đạt đến giá trị độc hại, có dấu hiệu của quá liều lithium. Theo dõi chặt chẽ nồng độ lithium trong huyết tương và điều chỉnh liều lượng nếu cần thiết.

Các phối hợp cần thận trọng khi dùng:

•  Thuốc chống co giật tạo enzyme: Giảm nồng độ metronidazol trong huyết tương bằng cách tăng chuyển hóa ở gan. Theo dõi lâm sàng và có thể điều chỉnh liều lượng metronidazol trong khi điều trị và sau khi ngừng.
•  Rifampicin: Giảm nồng độ metronidazol trong huyết tương bằng cách tăng chuyển hóa ở gan của rifampicin. Phải thông báo cho bệnh nhân và có thể điều chỉnh liều lượng metronidazol trong khi điều trị và sau khi ngừng rifampicin.
•  Fluorouracil (efur và capecitabine): Tăng độc tính của fluorouracil bằng cách giảm độ thanh thải của nó. Tăng độc tính của fluorouracil.
•  Các thuốc chống đông máu đường uống (warfarin): Tăng tác dụng của thuốc chống đông máu đường uống và tăng nguy cơ chảy máu. Theo dõi thường xuyên INR.

Tương tác với xét nghiệm cận lâm sàng:  Metronidazol có thể làm bất động Treponema và dẫn đến kết quả âm tính giả trong xét nghiệm Nelson

8.SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:

Phụ nữ có thai:

•  Spiramycin: Nếu cần, có thể xem xét sử dụng spiramycin trong thai kỳ. Thật vậy, cho đến nay, việc sử dụng rộng rãi spiramycin trong thời kỳ mang thai chưa cho thấy bất kỳ tác dụng gây dị tật hoặc độc cho thai nhi nào.
•  Metronidazol: Về mặt lâm sàng, phân tích một số lượng lớn các trường hợp thai nghén phơi nhiễm cho thấy không có tác dụng gây dị tật hoặc độc tính cụ thể cho thai do metronidazol. Tuy nhiên, chỉ các nghiên cứu dịch tễ học mới có thể xác minh được việc không có nguy cơ. Các nghiên cứu trên động vật không đưa ra bất kỳ bằng chứng nào về tác dụng gây quái thai của metronidazol.

Phụ nữ cho con bú: Metronidazol và spiramycin đều bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, tránh sử dụng Audogyl trong thời kỳ cho con bú.

9.ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC:

Nên cảnh báo bệnh nhân về nguy cơ chóng mặt, lú lẫn, ảo giác hoặc co giật và khuyên họ không nên lái xe hoặc vận hành máy móc khi những rối loạn này xảy ra.

10.TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC:

Do spiramycin:

Rối loạn tim:

Chưa biết: Kéo dài QT, rối loạn nhịp thất, nhịp nhanh thất, xoắn đỉnh, có thể dẫn đến ngừng tim.

Rối loạn hệ thống miễn dịch: Chưa biết: Viêm mạch máu, phù mạch.

Rối loạn tiêu hóa:

• Thường gặp: Đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và viêm đại tràng giả mạc.
• Phổ biến: Phát ban. Không rõ: Mề đay, ngứa, phù Quincke, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, mụn mủ ngoại ban cấp tính (AGEP).

Rối loạn hệ thần kinh:Rất phổ biến: Dị cảm thỉnh thoảng và thoáng qua.

Rối loạn gan mật:

• Rất hiếm: Xét nghiệm gan bất thường.
• Không rõ: Các trường hợp viêm gan ứ mật, tiêu tế bào hoặc hỗn hợp đã được báo cáo.

Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu:Không rõ: Giảm bạch cầu (leukopenia), giảm bạch cầu trung tính (neutropenia), thiếu máu tan máu.

Do metronidazol:

Rối loạn tâm thần: Không rõ: Ảo giác.

Rối loạn hệ thần kinh:Không rõ: Bệnh não, hội chứng tiểu não và viêm màng não vô khuẩn.

Rối loạn mắt: Không rõ: Rối loạn thị giác thoáng qua.

Rối loạn tiêu hóa:Không rõ: Rối loạn vị giác, viêm tụy (có thể hồi phục khi ngưng thuốc).

Rối loạn da và mô dưới da: Không rõ: Phát ban mụn mủ.

Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu:Không rõ: Mất bạch cầu hạt trung tính (agranulocytosis), giảm bạch cầu trung tính (neutropenia) và giảm tiểu cầu (thrombocytopenia).

Rối loạn gan mật: Không rõ: Tăng enzyme gan (AST, ALT, phosphatase kiềm), viêm gan tế bào gan (đôi khi có vàng da).

Các rối loạn khác:Không rõ: Đau đầu, chóng mặt, nước tiểu sẫm màu do sự hiện diện của các sắc tố hòa tan do metronidazol tạo ra.

Rối loạn tâm thần: Phản ứng loạn thần với chứng hoang tưởng và/hoặc mê sảng.Tâm trạng chán nản.

Rối loạn hệ thần kinh:

•  Bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên.
•  Nhức đầu.
•  Chóng mặt.
•  Lẫn lộn.
•  Động kinh.
•  Bệnh não có thể liên quan đến những thay đổi trên MRI (chụp cộng hưởng từ) thường hồi phục khi ngừng điều trị.
•  Hội chứng tiểu não bán cấp (mất điều hòa, rối loạn nhịp tim, rối loạn dáng đi, rung giật nhân cầu, run).
•  Viêm màng não vô khuẩn.

Rối loạn mắt:

•  Rối loạn thị giác thoáng qua như rối loạn thị lực, nhìn đôi, cận thị, giảm thị lực và thay đổi thị lực màu.
•  Bệnh thần kinh thị giác/viêm dây thần kinh.

Rối loạn tiêu hóa:

•  Rối loạn tiêu hóa lành tính (đau thượng vị, buồn nôn, nôn, tiêu chảy).
•  Viêm bóng nước với cảm giác khô miệng, viêm miệng, rối loạn vị giác, chán ăn.
•  Viêm tụy có thể hồi phục khi ngừng điều trị.
•  Đổi màu hoặc thay đổi hình dạng của lưỡi (tưa lưỡi).

Rối loạn gan mật:Tăng men gan (ALT, AST, phosphatase kiềm), rất hiếm trường hợp tổn thương gan cấp tính có khả năng ly giải tế bào (đôi khi vàng da), ứ mật hoặc phối hợp. Các trường hợp suy tế bào gan biệt lập có thể phải ghép gan đã được báo cáo.

Rối loạn da và mô dưới da:

•  Đỏ bừng, ngứa, đôi khi phát ban do sốt.
•  Nổi mày đay, phù mạch, sốc phản vệ.
•  Rất hiếm trường hợp mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính.
•  Hoại tử biểu bì nhiễm độc.
•  Hội chứng Stevens-Johnson.
•  Hồng ban.

Các ảnh hưởng khác: Xuất hiện sự đổi màu nâu đỏ của nước tiểu do sự hiện diện của các chất màu hòa tan trong nước từ quá trình chuyển hóa của thuốc.

Quá liều và cách xử trí:

• Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho spiramycin hoặc metronidazol.
• Trong trường hợp quá liều, điều trị theo triệu chứng.

Rối loạn liên quan đến spiramycin:

•  Không có liều độc hại được biết đến cho spiramycin.
•  Khi uống liều cao, xuất hiện các dấu hiệu trên đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
•  Các trường hợp kéo dài khoảng QT thoại lui khi ngừng điều trị đã được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh được điều trị bằng spiramycin liều cao và sau khi tiêm tĩnh mạch spiramycin ở những đối tượng có nguy cơ kéo dài khoảng QT. Do đó, trong trường hợp quá liều spiramycin, ECG được khuyến cáo để đo khoảng QT, đặc biệt khi có sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ khác (hạ kali máu, kéo dài khoảng QTC bẩm sinh, phối hợp với thuốc làm kéo dài khoảng QT và/hoặc gây xoắn đỉnh điểm).

Rối loạn liên quan đến metronidazol:  Sử dụng liều duy nhất lên đến 12g đã được báo cáo trong các trường hợp cố ý tự sát và quá liều do ngẫu nhiên. Các triệu chứng chỉ giới hạn ở nôn mửa, mất điều hòa và mất phương hướng nhẹ.

11.ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: kháng sinh nhóm macrolid phối hợp với thuốc kháng khuẩn.

Mã ATC: J01RA04

Phổ hoạt tính kháng khuẩn:

Spiramycin:

• Nồng độ ngưỡng phân biệt các chủng nhạy cảm với các chủng nhạy cảm trung gian (S) và với chúng kháng thuốc (R) như sau: * S ≤ 1 mg/l và R > 4 mg/l
• Tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi tùy theo địa điểm và thời gian đối với một số loài. Do đó, sẽ có ích khi có thông tin về tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là trong điều trị nhiễm khuẩn nặng.

Các loài nhay cảm thường gặp:

Vi khuẩn gram dương:

•  Corynebacterium diphtheriae
•  Rhodococcus equi

Vi khuẩn gram âm:

•  Bordetella pertussis
•  Campylobacter
•  Legionella
•  Moraxella
•  Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)
•  Neisseria gonorrhoeae

Kỵ khí:

•  Actinomyces
•  Clostridium perfringens
•  Eubacterium
•  Mobiluncus
•  Porphyromonas
•  Prevotella
•  Propionibacterium acnes

Khác:

•  Borrelia burgdorferi
•  Chlamydia trachomatis
•  Chlamydophila pneumoniae
•  Coxiella

Metronidazol:

Tỷ lệ kháng thuốc có thể thay đổi tùy theo địa điểm và thời gian đối với một số loài. Do đó, sẽ có ích khi có thông tin về tỷ lệ kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là trong điều trị nhiễm khuẩn nặng.

Các loài nhạy cảm thường gặp:

Kỵ khí:

•  Bacteroides fragilis
•  Bilophila wadsworthia
•  Clostridium spp. (bao gồm cả Clostridium difficile và Clostridium perfringens)
•  Fusobacterium
•  Peptostreptococcus
•  Porphyromonas
•  Prevotella
• Veillonella

Các loài nhạy cảm trung bình (Tính kháng >= 10%):

Vi khuẩn gram âm:  Vi khuẩn Helicobacter pylori

Kỵ khí:

•  Bifidobacterium (+)
•  Eubacterium

Các loài kháng thuốc:

Kỵ khí:

•  Actinomyces
•  Mobiluncus

Thông tin khác:  Toxoplasma gondii:

Metronidazol có hoạt tính chống ký sinh trùng bao gồm:

•  Entamoeba histolytica
•  Giardia gutis
•  Trichomonas vaginalis

Tính hiệp lực:

• Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trung bình của hai thuốc khi dùng đơn độc và khi phối hợp cho thấy có một tác dụng hiệp lực trong việc ức chế một số chủng vi khuẩn nhạy cảm.
•  Đối với Bacteroides fragilis chỉ cần một lượng spiramycin ít hơn khoảng 16 lần và metronidazol ít hơn khoảng 4 lần là đủ.

12.ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

SPIRAMYCIN:

Hấp thu:

• Hấp thu nhanh, không hoàn toàn.
• Thức ăn làm giảm hấp thu.

Phân bố:

•  Tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp (10%).
•  Spiramycin được phân bố tốt trong nước bọt và các mô phổi (20-60 µg/g), amidan (20-80 µg/g), xoang bị viêm (75-110 µg/g), xương (5-100 µg/g).
•  Mười ngày sau khi ngừng điều trị, lượng hoạt chất còn hiện diện trong gan, lách và thận là 5 đến 7 µg/g.
•  Các macrolid thâm nhập và tích lũy trong các thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào phúc mạc và phế nang).
•  Ở người, thuốc có nồng độ cao trong thực bào. Những đặc tính này giải thích cho tác dụng của macrolid trên vi khuẩn nội bào.

Chuyển hóa:  Spiramycin được chuyển hóa ở gan, tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính nhưng không rõ cấu trúc hóa học.

Thải trừ:

• Lượng bài tiết trong nước tiểu chiếm 10% liều dùng.
• Tỷ lệ bài tiết trong mật cao, nồng độ gấp 15 đến 40 lần nồng độ trong huyết thanh.
•  Spiramycin hiện diện với số lượng đáng kể trong phân.

METRONIDAZOL:

Hấp thu:

•  Sau khi uống, metronidazol được hấp thu nhanh, ít nhất là 80% trong vòng một giờ.
•  Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đo được sau khi uống tương tự với nồng độ sau khi tiêm tĩnh mạch với liều lượng tương đương.
•  Sinh khả dụng đường uống là 100%.
•  Không bị biến đổi đáng kể bởi thức ăn.

Phân bố:

•  Khoảng 1 giờ sau khi uống liều duy nhất 500 mg, nồng độ cực đại trong huyết thanh bình quân là 10 µg/ml.
• Sau 3 giờ, nồng độ trung bình trong huyết thanh là 13,5 µg/ml. * Thời gian bán thải trong huyết thanh là 8 – 10 giờ.
• Liên kết với protein trong máu thấp: dưới 20%.
•  Thể tích phân bố biểu kiến lớn vào khoảng 40 l (tức là 0,65 l/kg).
• Thuốc phân bố nhanh ở tỉ lệ cao, với nồng độ trong phổi, thận, gan, da, mật, dịch não tủy, nước bọt, tinh dịch, dịch tiết âm đạo tương tự với nồng độ trong huyết thanh.
•  Metronidazol đi qua hàng rào nhau thai và đi vào sữa mẹ.

Chuyển hóa:

• Quá trình chuyển hóa chủ yếu ở gan.
•  Bằng quá trình oxy hóa, hai hợp chất chính được tạo thành:
• Chất chuyển hóa “alcol”, chất chuyển hóa chính, có hoạt tính diệt khuẩn trên vi khuẩn kỵ khí xấp xỉ 30% hoạt tính của metronidazol, và thời gian bán thải khoảng 11 giờ.
• Chất chuyển hóa “có tính acid”, với số lượng nhỏ có hoạt tính diệt khuẩn xấp xỉ 5% hoạt tính của metronidazol.

Thải trừ:

• Nồng độ trong gan và mật cao.
• Nồng độ trong đại tràng thấp.
• Đào thải trong phân cũng thấp.
•  Bài tiết chủ yếu qua nước tiểu vì metronidazol và các chất chuyển hóa oxy hóa của nó trong nước tiểu chiếm khoảng 35 đến 65% liều dùng.

13.ĐIỂM KHÁC BIỆT TRONG KHOANG MIỆNG:Hai thành phần của thuốc này tập trung ở nước bọt, mô nướu và xương ổ răng.

14.QUY CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 2 vỉ x 10 viên nén bao phim.

15.ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C.

16.HẠN DÙNG: 36 tháng tính từ ngày sản xuất.

17.TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC: Tiêu chuẩn cơ sở.

18.CƠ SỞ SẢN XUẤT: CÔNG TY CỔ PHẦN NGHIÊN CỨU VÀ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM MERACINE

19.ĐỊA CHỈ: Đường YP6, Khu Công Nghiệp Yên Phong, Xã Đông Phong, Huyện Yên Phong, Tỉnh Bắc Ninh, Việt Nam.

20.CƠ SỞ PHÂN PHỐI: CÔNG TY CỔ PHẦN DƯỢC PHẨM TÍN PHONG

20.ĐỊA CHỈ: Lô B10/D6, Khu Đô Thị Cầu Giấy, Phường Dịch Vọng, Quận Cầu Giấy, Thành phố Hà Nội, Việt Nam.

Thông tin vận chuyển:

Hướng dẫn mua hàng: